以经肝动脉栓塞和化疗栓塞为主的介入治疗（TACE）作为肝细胞癌的主要治疗手段已经得到广泛承认，尤其是在BCLC-B期患者及部分BCLC-C期患者中。介入治疗或者在介入治疗的基础上联合其他治疗（如靶向药物）的效果已经获得多项研究的支持，并进入多项指南的推荐治疗方案。但是，在介入治疗的标准化、患者长期预后不佳等方面仍存在一些问题。现将目前TACE为主的介入治疗在肝细胞癌中的应用情况和进展做简要总结。

何为TACE抵抗？

TACE作为一种常规姑息性治疗方案，最为突出的问题是肿瘤局部高复发率。多项随机对照研究表明，患者接受TACE治疗后，持续3～6个月有效率仅为28%～35%，而初次TACE治疗后效果不佳的患者与采取最佳支持治疗（BSC）的患者相比，未获明显生存获益。有试验表明，TACE后的肿瘤病灶多呈现不完全坏死状态，从而导致局部肿瘤复发，影响远期疗效。

基于此，有学者提出“TACE抵抗”的观点。有限的回顾性研究提示，经肝动脉灌注化疗（HAI）、载药微球栓塞治疗（DEB-TACE）及索拉非尼都是可以采取的有效手段。尤其是索拉非尼被推荐为目前较好的治疗方案，但仍需更多前瞻性随机对照研究加以证明。

常规肝动脉栓塞原则示意图

经肝动脉的各种化疗栓塞选择

在常规TACE的药物选择上，一些研究给出了建议。在一项头对头的单盲、随机试验中比较了三组不同栓塞药物选择（阿霉素单药组、阿霉素和丝裂霉素双药联合组，阿霉素、丝裂霉素和吉西他滨三药联合组)的疗效，以研究cTACE的最佳治疗方案。三组方案的总生存期（OS）和肿瘤进展时间（TTP）分别为：14.9和6.4、13.2和6.4、20.5和6.8个月。总体反应率（ORRs）分别为22%、40.7%和56.6%。从结果中得出，TACE与多种化疗药物联合可以提高生存率和肿瘤反应，此外，吉西他滨似乎可以使预后得到进一步改善。

近年来，载药微球在TACE的应用越来越多，常规的cTACE和DEB-TACE的疗效比较仍有一些争议。Kloeckner等发表的回顾研究比较了cTACE （n=174)和DEB-TACE （n=76) 的效果，在基线相近的情况下，DEB-TACE治疗组内患者所需要的介入治疗次数明显少于cTACE治疗组（2.9 vs 4.0, p=0.01)，而两个治疗组获得了相近的OS（13.6个月 vs 12.3个月)，该研究及更多的研究均支持DEB-TACE是肝细胞癌介入治疗的更好选择。

根据mRECIST标准，DEBDOX治疗组治疗反应明显好于常规介入治疗组（P<0.001）；根据BCLC分期的亚组分析，BCLC-B期治疗效果最明显。

选择性体内放射疗法（SIRT）在肝癌的治疗中也得到越来越多的关注。多个多中心随机对照研究表明，SIRT可以取得比cTACE更好的ORRs或者OS和TTP。SIRT和DEB-TACE的比较中可以获得相似的OS和TTP。多项研究表明，与SIRT相比，cTACE治疗的次数、每个患者的平均治疗时间、总住院时间和不良事件发生率都较高。大量国外研究证实了钇-90微球的安全性及有效性，目前中国大陆暂无临床可应用的放射性钇-90微球，但很多国内专家认为开展这项治疗已势在必行。

一项意大利肝癌数据库的回顾性分析表明，自1999年入组的485例确诊BCLC-B期肝细胞癌患者，主要治疗情况：TACE（n=233，51.1%）、手术治疗（n=145，31.8%）、索拉非尼（n=18，3.9%）、其他（n=39，8.5%）、最佳支持治疗（BSC，n=21，4.6%），29例患者失访。手术治疗的中位OS为45个月（95%CI：37.4-52.7），TACE中位OS为30个月（95%CI：24.7-35.3），BSC中位OS仅为10个月(95%CI：6.0-14.2）。

TACE联合治疗

TACE与索拉非尼的联合应用已被广泛研究。这种方法是基于理论分析的基础，TACE决定了肿瘤组织的缺氧和坏死，增加血管生长因子如血管内皮生长因子（VEGF）和胰岛素样生长因子2（IGF-2）的浓度，从而促进疾病的进展。索拉非尼能阻断血管生成因子对肿瘤生长的影响，最终改善临床疗效。

全球肝癌治疗决策的研究对3000多例肝癌患者的注册研究信息分析得出，总共有3202例患者符合安全性分析，其中1511例（47.2%）患者在索拉非尼之前接受了TACE，325例（10.1%）患者同时接受了TACE治疗。2732例（85.3%）出现不良反应，TACE治疗过程无显著差异。TACE联合索拉非尼治疗的患者中位OS为21.6个月，而仅使用索拉非尼治疗的患者中位OS仅9.7个月。

索拉非尼并不是唯一可以与TACE联合的全身性药物，在一些小的随机II期研究中，有学者比较了cTACE和贝伐珠单抗的联合应用，也取得了不错的效果。

一项针对4项回顾性研究的汇总分析评价了早期小肝癌患者接受TACE联合射频消融（RFA）治疗或手术切除的预后情况。总的来说，TACE-RFA组的1年和3年OS以及1年无复发生存率与手术切除相似，但主要并发症的风险较低。

对临床指南的个体化研究

介入治疗、cTACE或者DEB-TACE仍然是BCLC-B期不能手术及部分BCLC-C期肝细胞癌患者的标准治疗。然而，近年来由于介入治疗缺乏标准化，并存在大量禁忌证，它的应用受到了挑战。在过去几年中，临床研究主要考虑新的TACE方案或新的联合治疗策略。

肝细胞癌患者，特别是BCLC-B期的患者，肿瘤负荷、肝功能和疾病病因学不同。出于这个原因，通常需要个体化方法以优化每个患者的治疗策略。TACE是中晚期肝癌的标准治疗方法，然而，关于TACE治疗的最佳时间表尚未达成共识。

尽管如此，迄今获得的大量临床经验表明，TECE仍然在临床实践中发挥重要作用。此外，我们认为，应进一步深入研究组合策略，比如TACE联合索拉非尼等治疗，进一步研究与抗血管生成治疗有关的栓塞最佳时机（伴随与顺序）、理想给药方案与索拉非尼不同剂量方案的关系，以及在BCLC-C期患者中的应用。

小结

当前的原发性肝癌诊疗规范（卫生部2017年版）专门列入了介入治疗部分，TACE将在各个临床指南中获得更进一步的地位和作用，特别是在联合方案获得的初步结果已经明确。同时，对TACE的标准化研究、TACE抵抗发生的研究都在进一步开展，我们有理由相信，介入治疗在原发性肝癌的治疗中将会发挥更大的作用。(肝胆相照-肝胆病在线公共服务平台www.igandan.com)

肝癌临床分期及治疗路线图原发性肝癌诊疗规范（卫生部2017年版）

朱旭，主任医师，硕士生导师，北京大学肿瘤医院介入治疗科主任，中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会副主任委员，北京市抗癌协会肿瘤介入专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会肝转移癌与转化治疗专家委员会主任委员，中华医学会放射学分会介入放射学组委员，国家自然科学基金、北京市自然科学基金一审专家，科技部重点专项专家库评审专家，CVIR、WJG中国区审稿专家

刘鹏，北京肿瘤医院介入治疗科，硕士学位，主治医师。中国抗癌协会介入治疗专业委员会青年委员，北京抗癌协会肿瘤介入治疗专业委员会委员、学会秘书，北京医学会介入专业委员会青年委员，中国医促会神经内分泌肿瘤分会青年委员。

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